Details   Neue pharmakologische Ansätze zur Hemmung der GVHD bei Verstärkung von GVL Reaktionen durch Modulation relevanter Effektor-Funktionen von T-Zellen und dendritischen Zellen Webseite: Oberbegriffe: Zellbiologie, Molekulare Medizin, Humanmedizin, Immunologie, Experimentelle Medizin Stichwörter: GVHD, GVL, Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), T Zelle, Dendritische Zelle, Prednison, CMV Instrumentelle Methoden: siRNA Technologie, T Zell Klone, Aktivierung (CD69 Hochregulation), Proliferation (CFSE), Zytokinproduktion (IFN-gamma/TNF-alpha) und Degranulation (CD107a/b Expression) Experimente unter Verwendung verschiedener T Zell Subpopulationen (CD4+ vs. CD8+, naïve vs. zentrale und Effektor Gedächnis- T Zellen) unter dem Einfluß verschiedner Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) ± Prednison, Analyse Virus- und Leukämie-spezifischer T-Zellen, Generierung von dendritischen Zellen aus Monozyten, Migrationsexperimente, Phagozytose-/Endozytose-Experimente, Western Blot, RT-PCR, Genexpressionsanalyse Modellorganismus/-system: Humanes Immunsystem (T-Zellen, dendritische Zellen), Aspergillus fumigatus Kooperationen: Prof. Dr. Wolfgang Herr, Universität Mainz Dr. Eva Distler, Universität Mainz PD Dr. Jürgen Löffler, Universität Würzburg Prof. Dr. A. Rosenwald, Universität Würzburg Prof. Dr. David A. Price, Universität Cardiff Kurzbeschreibung: „Graft versus host disease“ (GVHD) ist eine schwerwiegende Komplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT), die zur Immundefizienz führt. Diese wird durch die bisherige Therapie aggraviert. Die Separation der GVHD von erwünschten „graft versus leukemia“ (GVL) Effekten ist bisher unzureichend. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) werden bei der allogenen HSZT eingesetzt ohne Anhalt für eine erhöhte transplantationsassoziierte Mortalität. Erste klinische Daten deuten auf eine GVHD Inhibition hin. Anti-leukämische Effekte scheinen zumindestens bei Auftreten einer LGL Expansion unter Monotherapie mit dem TKI Dasatinib verstärkt zu werden. Bisher ist nicht systematisch untersucht, wie diese Effekte induziert werden können. Ziel dieses Antrages ist es, die diesen Beobachtungen zugrundeliegenden Wirkmechanismen aufzuklären, um gezielt GVHD zu hemmen und GVL Effekte zu verstärken. Eine erfolgreiche Separation sollte zu einer Reduktion von Morbidität und Mortalität führen und damit die Ergebnisse der allogenen HSZT verbessern helfen. Dazu werden wir die Effekte von TKIs auf die Interaktion von unterschiedlichen T Zellen mit dendritischen Zellen relevant für GVHD und GVL Reaktionen, als auch eine differentielle Modulation von allo- und Leukämie-spezifischen T-Zellklonen durch TKIs untersuchen. Funktionelle assays, Western Blot, RT-PCR, siRNA Technologie und Genexpressionsanalysen werden dafür eingesetzt. Publikationen: Institut: JMU Würzburg - Medizinische Fakultät, Hämatologie und Translationale Onkologie - Medizinische Klinik und Poliklinik II Institut (englisch): JMU Würzburg - Medizinische Fakultät Projekt abgeschlossen: - Online:  02.01.2010